Hematopoietic stem cell transplantation in a patient with osteopetrosis and mutation in CLCN7: long-term follow-up / Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en un paciente con osteopetrosis y mutación en CLCN7: seguimiento a largo plazo

Abstract Background: Osteopetrosis is a rare hereditary bone dysplasia characterized by insufficient osteoclast activity that results in increased bone mineral density. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) can reverse skeletal abnormalities and restore hematopoiesis. Case report: We present the case of a 3-year and 2-month-old male patient with the diagnosis of osteopetrosis. The patient underwent allogeneic HSCT (Allo-HSCT) using 100% compatible bone marrow from a related donor and received a myeloablative conditioning regimen and a CD34 cell dose (4.7 × 107/kg). In the early post-transplant, frequent complications such as pneumonitis, hypercalcemia, and hyperphosphatemia ocurred. With a suitable granulocytic graft and chimerism of 100%, it was considered a successful transplant. However, the patient showed a delayed platelet graft treated with a platelet-stimulating factor for 6 months. The patient is currently disease-free, outpatient follow-up, with no data on graft-versus-host disease, and no progressive neurological damage. Conclusions: Osteopetrosis is a childhood disease that requires clinical suspicion and early diagnosis. HSCT is necessary at an early age to prevent disease progression and sensorineural, hematological, and endocrinological functions damage that can lead to death.

Resumen Introducción: La osteopetrosis es una displasia ósea hereditaria poco común, caracterizada por una actividad osteoclástica deficiente que aumenta la densidad mineral ósea. Se considera que el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) puede revertir las anormalidades esqueléticas y restaurar la hematopoyesis. Caso clínico: Se presenta el caso de un paciente de sexo masculino, de 3 años y 2 meses de edad, con diagnóstico tardío de osteopetrosis. Se realizó un TCPH alogénico de donador relacionado 100% compatible con médula ósea. Se utilizaron un régimen de acondicionamiento mieloablativo y una dosis celular de CD34 de 4.7 × 107/kg de peso. En el postrasplante temprano, el paciente desarrolló complicaciones como neumonitis, hipercalcemia e hiperfosfatemia. Con un injerto granulocítico adecuado y quimerismo del 100% se consideró un trasplante exitoso. Sin embargo, el paciente presentó retraso en el injerto plaquetario, por lo que se administró factor estimulante de plaquetas por 6 meses. Actualmente el paciente se encuentra libre de enfermedad, en seguimiento ambulatorio, sin datos de enfermedad del injerto contra el hospedero y con pruebas de neurodesarrollo sin deterioro neurológico progresivo. Conclusiones: La osteopetrosis es una enfermedad infantil que requiere una sospecha clínica y un diagnóstico temprano, ya que es necesario un TCPH a corta edad como tratamiento para evitar la progresión de la enfermedad y el deterioro de las funciones neurosensoriales, hematológicas y endocrinológicas que puede derivar en la defunción del paciente.

Autosomal recessive osteopetrosis type I: description of pathogenic variant of TCIRG1 gene / Osteopetrosis infantil maligna: descripción de una nueva mutación patogénica de TCIRG1

Abstract Background: Autosomal malignant osteopetrosis is a rare condition arising from dysfunction of bone-resorbing osteoclasts, in which diagnosis requires a high suspicion index. Treatment of choice is allogeneic stem cell transplantation. Best outcomes occur if the procedure is carried out before damage to cranial nerves ensues; nonetheless, patients improve their clinical condition. Case report: An 8-month-old infant was referred for hematology consultation for cytopenias, hepatomegaly, and growth failure. Autosomal malignant osteopetrosis was diagnosed on the basis of physical findings, alteration in calcium and phosphorus metabolism, and hyperdensity of bone. DNA was obtained from the patient and parents; compound heterozygosity of the TCIRG1 gene with a previously non-described deletion (c.1809_1818del) was identified. Conclusions: A new pathogenic mutation of TCIRG1 was identified in a Mexican osteopetrotic patient. Hematopoietic stem cell transplantation was offered as the best available treatment but declined by the parents. An early recognition and wider access to this procedure should be implemented.

Resumen Introducción: La osteopetrosis infantil maligna es una condición rara cuyo origen es la deficiente reabsorción ósea por parte de los osteoclastos. Su diagnóstico requiere un alto índice de sospecha. El tratamiento de elección es el trasplante alogénico de células hematopoyéticas. Los mejores desenlaces ocurren si el procedimiento se lleva a cabo antes de que ocurra daño a los nervios craneales. Caso clínico: Paciente masculino de 8 meses de edad fue referido a la consulta de hematología por citopenias, hepatomegalia y falla para crecer. Se diagnosticó osteopetrosis infantil maligna basándose en los hallazgos de la exploración física, la alteración del metabolismo del calcio y el fósforo y la hiperdensidad del hueso. Se obtuvo ADN del paciente y ambos padres; se demostró un heterocigosidad compuesta del gen TCIRG1 con una deleción (c.1809_1818del) no descrita previamente. Conclusiones: Una nueva mutación patogénica de TCIRG1 se identificó en un paciente mexicano con osteopetrosis. Se ofreció trasplante de células progenitoras hematopoyéticas como el mejor tratamiento disponible, pero fue rechazado por los padres. Se necesita un reconocimiento temprano y la implementación del acceso generalizado a este procedimiento.

Osteopetrosis / Osteopetrosis

Se describe el caso de un paciente de 37 años de edad con diagnóstico de osteopetrosis del adulto. Clínicamente se presentó con gran decaimiento, cansancio fácil, palidez cutaneomucosa y ausencia de visceromegalia. Los exámenes de laboratorio revelaron anemia moderada, linfocitosis relativa, eritrosedimentación acelerada, valores químicos sanguíneos dentro de límites normales, así como también los de calcio y fósforo; punciones sin material medular y dureza pétrea del hueso, todo lo cual, apoyado en resultados de otras pruebas, justificó que se iniciase tratamiento con prednisona y ácido fólico, cuya ejecución garantizó el logro de una mejoría clínica y hemática.

The case of a 37 year-old patient is described with diagnosis of adult's osteopetrosis. Clinically he presented with a great weakness, easy fatigue, mucocutaneous pallor and visceromegaly absence. The laboratory tests revealed moderate anemia, relative lymphocytosis, accelerated erythrosedimentation, blood and chemical values within the normal limits, as well as those of calcium and phosphorus; punctions without medullary material and stone hardness of the bone; all these, supported by the results of other tests, justified that treatment with prednisone and folic acid could be applied. The treatment guaranteed the achievement of a clinical and hematic improvement.

Osteodistrofias raras do osso temporal / Rare osteodysplasia of the temporal bone

As osteodistrofias do osso temporal podem se manifestar de diversas maneiras, como envolvimento restrito ao osso temporal ou com envolvimento de outros ossos do crânio ou ainda fazerem parte de uma manifestacão sistêmica. Consideramos, em nosso trabalho, duas entidades como osteodistofias raras, a osteopetrose e a doenca de Camurati-Engelmann, esta última de incidência extremamente rara, com poucos relatos na literatura. Apresentamos dois casos de osteopetrose em sua forma benigna (doenca de Albers-Schõenberg), um paciente de 11 anos e outro de 48 anos, ambos do sexo masculino, e um paciente de 28 anos do sexo feminino com a doenca de Camurati-Engelmann (displasia diafisária hereditária progressiva), doencas hereditárias autossômicas que apresentam sintomas diversos. A paralisia facial periférica se manifestou em dois dos nossos pacientes. Discutimos alguns aspectos relacionados às manifestacões clínicas destas doencas, achados radiológicos, assim como o diagnóstico diferencial e a conduta terapêutica diante de complicacões das doencas.

Allogeneic bone marrow transplantation in an osteopetrosis patient: first report in Thailand.

We described the successful allogeneic matched sibling bone marrow transplantation (BMT) in a 5-year-old Thai boy in whom osteopetrosis was diagnosed on the basis of anemia, thrombocytopenia, leukoerythroblastosis, sclerotic bone, hepatosplenomegaly, and visual deficit from an encroachment of cranial nerve foramina. The preparative regimen included 4 days of busulfan 4 mg/kg/day, and 4 days of cyclophosphamide 50 mg/kg/day. Complete hematopoietic engraftment and no evidence of graft versus host disease were shown after BMT. Complete hematologic findings were corrected. His hematopoietic chimerism was changed to that of his donor. Post BMT, he has no hepatosplenomegaly. His bone radiographic findings revealed normal after BMT. Bone marrow biopsy showed normalized bone and bone marrow matrix. However, his vision remained impaired. We believe that this is the first case of successful bone marrow transplantation in an osteopetrosis patient in Thailand.

Osteopetrose: relato de um caso / Osteopetrosis: case report

Relata-se um caso clínico de osteopetrose congênita grave, em uma criança do sexo feminino, com mabisfetaçäo precoce, cuja sintomatologia se fez evidente desde os primeiros meses de vida, sendo o diagnóstico baseado em achados clínicos, laboratoriais e , particularmente, radiológico.

Osteopetrose: relato de caso e revisÝo da literatura / Osteopetrosis: case report

Os autores relatam um caso de osteopetrose diagnosticado aos 6 meses de idade. A paciente é a segunda daprole de um casal com ligaçSes consanguineas, cujo primeiro filho também é afetado. As manifestaçSes clinicas diferem substancialmente entre os dois pacientes; o que remete à necessidade de melhor entendimento do padrÝo de herança dessa doença e sua expressÝo genética. A osteopetrose é o resultado da excessiva deposiçÝo óssea com obliteraçÝo do canal medular e gradativa substituiçÝo da medula óssea por tecido fibroso. Em consequencia surgem estigmas da hematopoese extramedular, fraturas recorrentes e aprisionamento de nervos cranianos. Avanços surprendentes vem sendo realizados no entendimento dos mecanismos que levam à doença e em seu manejo terapêutico. A intervençÝo precoce parece ser a única forma de prevenir sequelas neurológicas irreversíveis

Crisis convulsivas en neonatos con hipocalcemia como signo de presentación de la osteopetrosis infantil maligna: presentación de un caso clínico y revisión de la literatura / Seizure in newborn with hypocalcemia by malignant chilhood osteopetrosis: a case and review literature

Introducción. La osteoporosis infantil maligna o "enfermedad del hueso de mármol" se hereda en forma autosómica recesiva, y se caracteriza por un excesiva acumulación de hueso debida a disminución en la resorción ósea por los osteoclatos. Los huesos se vuelven frágiles y escleróticos, y los espacios de la médula ósea se ven ocupados por el hueso, produciéndose anemia mieloptísica, leucopenia y trombositopenia. Los pacientes mueren por sangrado o infección. Caso clínico. Se describe el caso de un recién nacido femenino que ingresó a nuestro hospital por crisis convulsivas, que presentaba hipocalcemia e hipomagnesemia, con densidad ósea aumentada en la base del cráneo y órbitas, así como en huesos largos y cuerpos vertebrales; con hepatoesplenomegalia severa. Cursó con sepsis y requirió en múltiples ocasiones transfusiones sanguíneas. Fue tratada con 1-25 dihidroxivitamina D3 y dieta baja en calcio. Conclusiones. Cabe señalar como conclusión que es de vital importancia realizar un diagnóstico oportuno y adecuado, ya que esta enfermedad tiene un curso rápido y fatal con un pronóstico muy pobre. Es conveniente recordar que el transplante de médula ósea es sin duda el tratamiento más efectivo.

Osteopetrosis infantil maligna: Informe de diez casos en cuatro familias / Infantil malignant osteopetrosis: report of ten cases in four families

Introducción. La osteopetrosis infantil maligna es una enfermedad poco frecuente, caracterizada por una deficiente resorción de hueso y de la función leucocitaria. Estas alteraciones resultan en diversas manifestaciones neurológicas, hematológicas, infecciones de repetición y alteraciones del crecimiento y desarrollo. Casos clínicos. Se describen diez casos clínicos que se presentaron en cuatro familias; tres de estas familias (nueve casos) pertenecen a una pequeña comunidad. La manifestación clínica inicial más común fue la obstrucción nasal. Se encontraron otras manifestaciones clínicas como: epistaxis, ceguera parcial o total, desnutrición, infecciones recurrentes, convulsiones, hepatoesplenomegalia, anemia severa, reacción leucemoide con linfocitosis, neutropenia y plaquetopenia. Los hallazgos radiológicos incluyeron densidad ósea muy aumentada (osteoesclerosis) la cual orientó y apoyó el diagnóstico. Ningún paciente sobrevive en la actualidad. Conclusiones. Se sugiere iniciar en nuestro país, un protocolo de trasplante de médula ósea para tratar los casos de osteopetrosis infantil maligna

Osteopetrose: forma intermediária: apresentaçäo de caso / Osteopetrosis: intermediate form: case report

É relatado um caso de osteopetrose, com o objetivo básico de chamar a atenção para a forma moderada desta doença, a qual difere das formas bem estabelecidas descritas na literatura, a saber: a forma autossômica recessiva da infância e a forma autossômica dominante do adulto. O curso clínico desta variante é moderado, sem evidência de comprometimento importante do setor hematológico ou dos forames dos nervos cranianos. Os aspectos clínicos e radiológicos do caso são discutidos, bem como os diagnósticos diferenciais desta rara patologia.